الأورام تهرب من عقار رائد للسرطان

 دكتور إيهاب محمد زايد – مصر

تحتوي الخلايا الحية على الآلاف من الجينات. وتعمل تلك الجينات على صناعة البروتينات التي تحتاج إليها الخلية للبقاء على قيد الحياة في حالة تسمي تعبير الجين عن نفسه. وتعمل الجينات بعضها مع بعض بطريقة تعاونية ومترابطة بحال التعبير عن نفسها فتعبير جين عن نفسه يحفذ جين ويثبط أخر، ويعلم العلماء أن أي تغيير في التعبيرات الجينية عن نفسها أو مع بعضها والتي تُنتج البروتينات يُمكن أن يؤثر على الكيفية التي تعمل بها الجينات الأخرى. 

إذ إن حدوث تغيير بسيط في تعبير جين واحد يولِّد سلسلةً من التغييرات يُمكن أن تؤثر على قدرة الخلية على البقاء أو يضعها تحت الضغوط والطوارئ . أشار إلي هذا المحررة العلمية جوسلين كايزر في مجلة العلوم الأمريكية حيث أشارت أنه كان الباحثون نشيطين قبل عامين عندما ابتكروا ، بعد عقود من الجهد ، أدوية يمكن أن تمنع بروتينًا محفزًا للورم لدى مرضى السرطان يُدعى KRAS ، والذي بدا سابقًا غير قابل للعلاج. لكن العديد من مثبطات KRAS هذه – التي تمت الموافقة على أولها من قبل المنظمين الأمريكيين في مايو – فقدت بريقها بسرعة ، مثل عقاقير السرطان المستهدفة الأخرى: استأنفت أورام معظم المرضى النمو بعد بضعة أشهر ، حيث أصبحت خلايا السرطان لديهم مقاومة للمثبطات . الآن ، وجدت دراسة أن جذور هذه المقاومة معقدة بشكل مدهش ، حيث تستخدم الأورام مجموعة من طرق الهروب لتفادي الهجوم على KRAS.

يقول اختصاصي سرطان الرئة كولين ليندساي من جامعة مانشستر ، والذي لم يشارك في الدراسة: “يبدو أن هناك تباينًا كبيرًا” في آليات مقاومة الأدوية.علاوة علي ما يصل إلى 20٪ من الأورام تحمل طفرات في جين KRAS ، وهو بروتين يطلق سلسلة من الإشارات داخل الخلية التي تؤدي إلى انقسامها. في الخلايا الطبيعية ، يظل هذا المسار متوقفًا في معظم الأوقات ، ولكن في السرطانات التي يتحول فيها الجين ، فإنه يظل يعمل ، مما يتسبب في انقسام الخلايا بشكل لا يمكن السيطرة عليه.

لطالما اعتبر بروتين KRAS الطافر في هذه السرطانات “غير قابل للتخلص” ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن سطح البروتين أملس ، وبالتالي لا توجد جيوب يمكن أن يرتبط بها الدواء. ولكن في عام 2013 ، اكتشف عالم الأحياء الكيميائية كيفان شوكات من جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، جزيءًا صغيرًا انزلق تمامًا في أخدود بروتينات KRAS التي بها طفرة تعزز السرطان تسمى G12C. في التجارب السريرية ، قلص عقار مشابه للجزيء الأورام لدى العديد من مرضى سرطان الرئة لمدة 7 أشهر تقريبًا قبل ظهور الخلايا المقاومة – وعاد السرطان.

لمعرفة كيف تتصدى الخلايا السرطانية لمثل هذه الأدوية ، حلل أخصائيو الأورام الطبيان في معهد دانا فاربر للسرطان أندرو أغيري ومارك عوض وزملاؤه عينات الأنسجة من 38 مريضًا بسرطان الرئة والقولون في تجربة إكلينيكية لمثبط KRAS يسمى adagrasib ، تم تصنيعه بواسطة التكنولوجيا الحيوية شركة ميراتي ثيرابيوتكس قام الباحثون بتسلسل جينات أنسجة الورم والحمض النووي للورم المنتشر في الدم ، سواء في بداية العلاج بالعقاقير أو بعد إعادة نمو الأورام ، بحثًا عن أي اختلافات يمكن أن تفسر المقاومة المكتشفة حديثًا. ووجدوا تغيرات جينية أو تغيرات أخرى في أورام 17 مريضا يبدو أنها تفسر مقاومة الدواء.

كان لأورام سبعة مرضى تغيرات في جين KRAS نفسه. كان لدى معظمهم أيضًا تغيرات في جينات أخرى في مسار إشارات انقسام خلايا KRAS ، وفي حالتين ، يبدو أن الأورام أصبحت مقاومة من خلال إجراء تغييرات أكثر عمقًا وغير جينية حولت الورم إلى نوع مختلف من سرطان الرئة بناءً على كيفية ظهوره تحت المجهر . ذكر الباحثون اليوم في مجلة نيو إنجلاند الطبية أن سبعة من 17 مريضًا لديهم على الأقل تغيران جينيان محتملان للمقاومة يمنحان الأورام.

هذه المجموعة من آليات المقاومة تضع مثبطات KRAS بصرف النظر عن اثنين من الأدوية المعتمدة والمستخدمة على نطاق واسع والتي تستهدف بروتينات تسمى EGFR و ALK ، والتي تحفز نمو بعض أورام مرضى سرطان الرئة. عندما تكتسب هذه الأورام مقاومة ، غالبًا ما يتبين أن المريض يعاني من واحدة من الطفرات المقاومة الشائعة القليلة في الخلايا السرطانية. وقد أدى ذلك إلى قيام الشركات بتطوير أدوية من الجيل التالي إما تستهدف تلك الطفرة أو عدة طفرات في وقت واحد ؛ لقد أبقت هذه الأدوية أورام بعض المرضى تحت السيطرة لسنوات.

يقول أغيري إن تعقيد آليات مقاومة KRAS يشير إلى أن الباحثين قد يحتاجون إلى تجربة عدة تركيبات دوائية مختلفة للتغلب على المشكلة – وبعضها قيد التجارب بالفعل ، كما يلاحظ. يقول شوكات إن أحد الجوانب الفضية هو أن الأورام التي طورت مقاومة لمثبطات KRAS لم تفقد عادةً طفرة G12C ، والتي كانت ستنزع الجيب الذي يمكن للعقار أن يرتبط به. “لا يبدو أن آلية المقاومة الأكثر رعباً في التطور” كما هو الحال بالنسبة لبعض الأدوية المستهدفة الأخرى ، كما يقول. وعلى الرغم من التحديات ، فإن ليندسي متفائلة: “أشك في أن المجتمع البحثي سيصاب بالذهول من هذا … بالنظر إلى المدى الذي وصلوا إليه على مدار 40 عامًا تقريبًا.”