دكتور إيهاب محمد زايد- مصر
أصبحت البروتينات الاصطناعية التي لم يسبق لها مثيل في العالم الطبيعي لقاحات وأدوية جديدة لـ كورونا تم بناء لقاح كورونا الجديد ، الموضح هنا في نموذج ثلاثي الأبعاد ، حول جسيمات نانوية بروتينية اصطناعية وتم تصميمه لخلق حماية مناعية قويةبدأ الباحثون في فك شفرة بنية البروتين ، مما يسمح لهم بإعادة صياغة كل شيء. البروتينات هي آلات نانوية معقدة تؤدي معظم المهام في الكائنات الحية من خلال التفاعل المستمر مع بعضها البعض. إنهم يهضمون الطعام ، ويحاربون الغزاة ، ويصلحون الضرر ، ويشعرون بمحيطهم ، ويحملون الإشارات ، ويبذلون القوة ، ويساعدون في خلق الأفكار ، والتكرار. إنها مصنوعة من سلاسل طويلة من جزيئات أبسط تسمى الأحماض الأمينية ، وهي تلتف وتنطوي إلى هياكل ثلاثية الأبعاد معقدة للغاية. تخضع أشكالها الشبيهة بالأصل لترتيب وعدد الأحماض الأمينية المختلفة المستخدمة في بنائها ، والتي لها قوى جذابة وطاردة مميزة. إن تعقيد تلك التفاعلات كبير جدًا ومقياسها صغير جدًا (الخلية المتوسطة تحتوي على 42 مليون بروتين) لدرجة أننا لم نتمكن أبدًا من معرفة القواعد التي تحكم كيفية الالتواء التلقائي والموثوق من الأوتار إلى الأشياء. افترض العديد من الخبراء أننا لن نفعل ذلك أبدًا.
أشار إلي هذا المحرره روان جاكوبسن صحفي ومؤلف للعديد من الكتب ، مثل Shadows on the Gulf (Bloomsbury ، 2011) و Truffle Hound (Bloomsbury ، 2021). تشمل مقالاته العديدة في المجلات “الخلية المنهكة” في عدد يوليو 2019 من Scientific American و “زهور الأشباح” التي نُشرت في فبراير من ذلك العام. حصل على زمالة نايت للعلوم للصحافة في الفترة من 2017 إلى 2018 في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.
في وقت متأخر من ليلة الجمعة في أبريل 2020 ، كانت ليكسي وولز وحدها في مختبرها بجامعة واشنطن ، تنتظر بعصبية نتائج أهم تجربة في حياتها. وولز ، عالم الأحياء الهيكلية الشاب ذو الخبرة في فيروسات كورونا ، قضى الأشهر الثلاثة الماضية في العمل ليلًا ونهارًا لتطوير نوع جديد من اللقاح ضد العامل الممرض الذي يجتاح العالم. وأعربت عن أملها في أن نهجها ، إذا نجح ، لن يؤدي فقط إلى ترويض كورونا ولكن أيضًا لإحداث ثورة في مجال علم اللقاحات ، مما يضعنا على طريق هزيمة الأمراض المعدية من الإنفلونزا إلى فيروس نقص المناعة البشرية. على عكس أي لقاح تم استخدامه من قبل ، فإن جدران اللقاح التي تم تطويرها لم تكن مشتقة من مكونات موجودة في الطبيعة. كان يتألف من بروتينات مجهرية اصطناعية تم رسمها على جهاز كمبيوتر ، وكان إنشائها بمثابة بداية قفزة غير عادية في قدرتنا على إعادة تصميم علم الأحياء.
لكن الرؤى والاختراقات الجديدة في الذكاء الاصطناعي تعمل على إقناع أو إجبار البروتينات على التخلي عن أسرارها. يقوم العلماء الآن بصياغة أدوات كيميائية حيوية يمكن أن تغير عالمنا. باستخدام هذه الأدوات ، يمكننا استخدام البروتينات لبناء روبوتات نانوية يمكنها إشراك الأمراض المعدية في قتال الجسيم الواحد ، أو إرسال إشارات في جميع أنحاء الجسم ، أو تفكيك الجزيئات السامة مثل وحدات الريبو الصغيرة ، أو جمع الضوء. يمكننا إنشاء علم الأحياء لغرض.
الجدران في طليعة هذا البحث. أكملت الدكتوراه في هيكل فيروس كورونا في ديسمبر 2019 ، مما جعلها عضوًا في نادٍ صغير جدًا في ذلك الوقت. تقول: “كنت أحاول على مدى خمس سنوات إقناع الناس بأن فيروسات كورونا مهمة”. “في دكتوراه. الدفاع ، بدأت بالقول ، “أنا على وشك أن أخبرك لماذا هذه العائلة من الفيروسات لديها القدرة على التسبب في جائحة ، ونحن لسنا مستعدين لهذا الوباء.” لسوء الحظ ، انتهى الأمر بتحقيق ذلك “.
بمجرد أن تسربت كلمة عن التهاب رئوي جديد غامض من ووهان ، الصين ، في أواخر ديسمبر 2019 ، اشتبهت وولز في وجود فيروس كورونا. في 10 يناير 2020 ، تم إصدار التسلسل الجيني لـ كورونا للعالم. ظلت وولز وعالم الكيمياء الحيوية ديفيد فيسلر ، رئيس مختبرها في جامعة واشنطن ، مستيقظين طوال الليل لتحليلها. تقول وولز إنها شعرت بإحساس غامر بالتركيز: “كان الأمر مثل ،” حسنًا ، نحن نعرف ما يجب القيام به “، كما تقول. “لنذهب ونفعلها.”
مثل فيروسات كورونا الأخرى ، يشبه كورونا كرة مغطاة بـ “طفرات” البروتين. تنتهي كل شوكة في مجموعة من الأحماض الأمينية – جزء من البروتين يُعرف باسم مجال ربط المستقبلات أو RBD – الذي تقترن محاذاته وشحناته الذرية تمامًا ببروتين على سطح الخلايا البشرية. يرسو البروتين الفيروسي في المستقبل مثل مركبة فضائية ، ويستخدم الفيروس هذا الاتصال للانزلاق داخل الخلية والتكاثر.
بسبب دوره الخطير ، فإن RBD هو الهدف الأساسي للأجسام المضادة لجهاز المناعة. إنها أيضًا بروتينات ، تم إنشاؤها بواسطة الجسم لربط RBD وإخراجها من الخدمة. ولكن يستغرق الأمر بعض الوقت حتى تصنع الخلايا المتخصصة ما يكفي من الأجسام المضادة الفعالة ، وبحلول ذلك الوقت يكون الفيروس قد تسبب في كثير من الأحيان في أضرار جسيمة.
التنوب تعمل لقاحات كورونا من هذا الجيل بما في ذلك لقاحات mRNA التي كانت منقذة للحياة ، عن طريق إدخال طفرة الفيروس في الجسم ، دون إرفاق فيروس كورونا وظيفي ، حتى يتمكن الجهاز المناعي من تعلم التعرف على RBD وحشد قواته. ولكن يتم إخفاء RBD بشكل دوري بواسطة أجزاء أخرى من البروتين الشائك ، مما يحمي المجال من الأجسام المضادة التي تتطلع إلى الارتباط به. هذا يضعف الاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، لا يشبه بروتين السنبلة العائم فيروسًا طبيعيًا ولا يؤدي دائمًا إلى رد فعل قوي ما لم يتم استخدام جرعة كبيرة من اللقاح. تزيد هذه الجرعة الكبيرة من التكاليف ويمكن أن تؤدي إلى آثار جانبية قوية.
مطورو اللقاحات ليكس وولز و بروك فيالا داخل المختبر.
استخدم مطورو اللقاحات ليكس وولز و بروك فيالا بروتينات مصنوعة خصيصًا لإنشاء تلقيح جديد واعد لفيروس كورونا. يلوح بجزء ضعيف من فيروس كورونا أمام خلايا الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى استجابة قوية معادلة. الائتمان: تيموثي أرشيبالد على الرغم من نجاح لقاحات كورونا ، يرى العديد من الخبراء أن التطعيمات القائمة على البروتينات الطبيعية هي تقنية مؤقتة. يقول رينو رابولي، كبير العلماء ورئيس تطوير اللقاح في شركة جلاكسو أسميس كيلن العملاقة للأدوية ومقرها المملكة المتحدة: “لقد أصبح من الواضح أن مجرد توصيل البروتينات الطبيعية أو المستقرة ليس كافيًا”. تتضمن معظم اللقاحات الحالية ، من لقاحات الأطفال إلى لقاحات الإنفلونزا للبالغين ، مثل هذه البروتينات الطبيعية ، التي يسميها علماء اللقاحات المستحضرات المناعية ؛ جلاكس اسميث كلين تصنع الكثير منهم. يقول رابولي: “نحن بحاجة إلى تصميم مناعة أفضل من الجزيئات الطبيعية”.
كانت لدى ليكس وولز و فيسلر فكرة. ماذا لو ، بدلاً من الارتفاع الكامل ، تم تزويد الجهاز المناعي بطرف RBD فقط ، والذي لن يكون لديه أي درع يختبئ وراءه؟ يقول وولز: “أردنا عرض المكون الرئيسي ، لنقول ،” مرحبًا ، نظام المناعة ، هذا هو المكان الذي تريد أن تتفاعل فيه! “كانت المشكلة المباشرة في هذه الفكرة هي أن علم الأحياء لا يصنع RBDs معزولة ، وأن الجزء بمفرده سيكون صغيرًا جدًا وغير مألوف لجذب انتباه الجهاز المناعي. لكن وولز وفيسلر كانا يعرفان بعض الأشخاص الذين يمكنهم مساعدتهم في حل هذه المشكلة. في أعلى الشارع منها كانت مختبرات بيل لابتكار البروتين ، معهد جامعة واشنطن لتصميم البروتين (IPD). لقد تعلم المعهد ما يكفي عن طي البروتين لتصميم وبناء بضع مئات من البروتينات الصغيرة جدًا والبسيطة – على عكس أي بروتينات تم العثور عليها في كائن حي – والتي يمكن طيها إلى أشكال متسقة مع وظائف يمكن التنبؤ بها.
في عام 2019 ، قامت مجموعة في IPD بقيادة عالم الكيمياء الحيوية نيل كينج بتصميم بروتينين صغيرين مع واجهات تكميلية ، والتي عند مزجها معًا في محلول ، يمكن أن تلتصق ببعضها البعض وتتجمع ذاتيًا في جزيئات نانوية. كانت هذه الكرات بحجم الفيروس تقريبًا وكانت قابلة للتخصيص تمامًا من خلال تغيير بسيط في شفرتها الجينية. عندما زخرف العلماء الجسيمات بـ 20 طفرة بروتينية من الفيروس المخلوي التنفسي ، وهو السبب الرئيسي الثاني لوفيات الرضع في جميع أنحاء العالم ، فقد أطلقوا استجابة مناعية رائعة في الاختبارات المبكرة.
لماذا لا تجرب نواة جسيمات نانوية مماثلة للقاح كورونا ، فكّر ليكس وولز و فيسلر ، باستخدام RBD فقط بدلاً من ارتفاع كامل؟ على سبيل المكافأة ، ستكون الجسيمات النانوية القائمة على البروتين رخيصة وسريعة الإنتاج مقارنة باللقاحات التي تستخدم فيروسات ميتة أو ضعيفة. سيكون أيضًا مستقرًا في درجة حرارة الغرفة ويسهل توصيله إلى الناس ، على عكس لقاحات الرنا المرسال الهشة التي يجب حفظها في مكان تجميد عميق.
تواصلت وولز مع IPD وتعاونت مع متخصص الجسيمات النانوية بروك فيالا ، الذي عمل مع كينج ، على نموذج أولي – كرة جسيمية نانوية تعرض 60 نسخة من RBD. جرب العلماء أيضًا شيئًا جذريًا: فبدلاً من دمج RBDs مباشرة على سطح الجسيمات النانوية ، قاموا بربطها بخيوط قصيرة من الأحماض الأمينية ، مثل الطائرات الورقية. قد يؤدي إعطاء القليل من اللعب لـ RBDs إلى السماح لجهاز المناعة بإلقاء نظرة أفضل على كل زاوية وإنتاج أجسام مضادة من شأنها مهاجمة العديد من البقع المختلفة.
لكن لا أحد يعرف ما إذا كان هذا سيحدث حقًا. لذلك في ذلك اليوم الجمعة من أبريل من العام الماضي ، بينما كانت وولز تنتظر النتائج ، تم تشبيك أصابعها. قبل ذلك بثلاثة أسابيع ، حقنت هي وزملاؤها بعض الفئران بلقاح الجسيمات النانوية. حصلت الفئران الأخرى على الارتفاع البسيط الذي كانت تستخدمه اللقاحات الأخرى. الآن قام الباحثون بسحب الدم من الفئران وخلطها مع فيروس كورونا الكاذب ، وهو نسخة اصطناعية غير متكررة من الفيروس وأكثر أمانًا للاستخدام في المختبرات. كانت الفكرة هي معرفة ما إذا كان أي فئران محصنة قد طور أجسامًا مضادة من شأنها أن تستوطن الفيروس الكاذب وتحييده.
يستغرق الأمر بعض الوقت حتى تقوم الأجسام المضادة بعملها ، ولهذا السبب كان على وولز الانتظار حتى وقت متأخر من ليلة الجمعة تلك. بأي حال من الأحوال كانت تذهب إلى المنزل لتظل في حالة ترقب طوال عطلة نهاية الأسبوع. تمنى لها زملاؤها حظًا سعيدًا عندما خرجوا من الباب. قبل أن يقطع فيسلر ، طلب منها الاتصال به بمجرد حصولها على النتائج .الآن كان الظلام في الخارج ، وكان المختبر هادئًا إلى حد ما. لقد حان الوقت أخيرًا للبحث. أطلقت الجدران أداة معملية يمكنها اكتشاف وحساب الأجسام المضادة المرتبطة بجزيئات الفيروس ، وأخذت نفسًا عميقًا وأطلعت على الأرقام.
أعطيت بعض الفئران جرعة منخفضة من السنبلة البسيطة ، وكان ذلك فشلًا تامًا: صفر تأثير على الفيروسات الكاذبة. أظهرت الفئران التي أعطيت جرعة عالية من السنبلة أجسامًا مضادة ذات تأثير معادل معتدل ، على غرار ما أنتجته بعض اللقاحات الأخرى. ولكن في الفئران التي حصلت على لقاح الجسيمات النانوية ، تفوق الفيروس الكاذب عليه تمامًا. خمدته الأجسام المضادة وكان لها تأثير معادل للجرعة الكبيرة من السنبلة بعشر مرات. استمر هذا الحجم حتى عند استخدام جرعة صغيرة فقط. كانت الجدران تبحث في شيء يمكن أن يكون لقاحًا منخفض التكلفة ومستقرًا على الرفوف وشديد القوة.
كان ذلك أول اختبار من بين عدة اختبارات اجتازها اللقاح. من هناك سيتعين عليهم إثبات أن اللقاح يمكن أن يوفر الحماية من الفيروس الحي في الفئران ، والرئيسيات غير البشرية ، وأخيرًا البشر. دخلت الجسيمات النانوية مرحلة الاختبار الأخيرة في وقت مبكر من عام 2021. ولكن في تلك اللحظة ، كرمز لقوة تصميم البروتين ، كان بالفعل ناجحًا – أوضح دليل حتى الآن على أن تقنية بعيدة عن متناولنا قد وصلت فجأة. كنا نتعلم نحت الطين الحي الذي صنعنا منه جميعًا.
على الرغم من التحول الذي طرأ على ثورة علم الوراثة في العقود الماضية ، إلا أن جوهرها كان دائمًا لغزًا: البروتينات. الجين هو ببساطة رمز لصنع بروتين واحد. في هذا الجين ، تنتج مجموعة من ثلاثة نيوكليوتيدات DNA ، ممثلة بأحرف ، حمضًا أمينيًا واحدًا ، وأكواد ثلاثية أخرى لحمض أميني مختلف. هناك 20 نوعًا من الأحماض الأمينية التي يمكن أن تستخدمها الخلية كوحدات بناء بروتينية ، ولكل منها شكل ووظيفة فريدة. بعضها أكثر مرونة من البعض الآخر. بعضها موجب ، وبعضها سلبي. ينجذب البعض إلى الماء ؛ يتم صد الآخرين به.
طوال اليوم تقوم خلايانا بإنتاج بروتينات جديدة بالترتيب الدقيق للأحماض الأمينية التي تمليها الشفرة الجينية لدينا ، والبروتينات تستقر بشكل تلقائي. هذا الشكل ، جنبًا إلى جنب مع شحنات الذرات على البتات المكشوفة ، يحدد الوظيفة: ما الذي تستجيب له ، وما الذي ترتبط به ، وما الذي يمكنها فعله. عندما نقول ، “لديه جين الشعر الأحمر” ، فهذا يعني أن لديه مخطط البروتينات التي تؤدي إلى نوع معين من الصبغة. عندما نقول ، “لديها جين يسبب سرطان الثدي” ، فهذا يعني أن لديها طفرة في الجين الذي يتسبب في تكوين بروتينه بحمض أميني غير صحيح ، مما يؤدي إلى إفساد وظيفته بطريقة يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان .
إن فهم آليات طي البروتين سيسمح لنا بتصميم أصناف جديدة من الأدوية التي يمكن أن تعرقل أو تحل محل البروتينات الخاطئة والتحقيق في مسببات الأمراض مثل مرض الزهايمر وباركنسون وهنتنغتون والتليف الكيسي ، والتي ترتبط بالبروتينات المشوهة.
لسوء الحظ ، نظرًا لأن البروتينات صغيرة جدًا ، يكاد يكون من المستحيل معرفة ما يحدث في هذا العالم النانوي ، حتى باستخدام المجاهر القوية. نحن لا نعرف بالضبط كيف تنطوى كل هذه البروتينات بشكل صحيح ، ناهيك عن الخطأ الذي يحدث عندما يخطئ في الانطواء. قد يستغرق الأمر عامًا و 120 ألف دولار لإنتاج صورة عالية الدقة لبروتين واحد على جهاز متخصص. نحن نعرف حاليًا هياكل 0.1 بالمائة فقط منهم. بالنسبة للبقية ، نعتقد. هذا هو السبب في وجود لغز في قلب ثورة علم الوراثة: ترتبط تسلسلات جينية معينة بتأثيرات جسدية وعقلية ، لكن في كثير من الأحيان لا يمكننا معرفة السبب. لقد افتقرنا إلى حجر رشيد لبنية البروتين للترجمة بين نقطة انطلاق الجينات ونقطة نهاية وظائف الجسم.
من الناحية النظرية ، يجب أن يكون من الممكن التنبؤ بالهيكل النهائي للبروتين من تسلسله الجيني – وهي مهمة ضرورية جدًا لفهمنا لدرجة أنه في عام 2005 أدرجته مجلة سينس في قائمة عدد الذكرى 125 لأهم الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها في العلوم. لكن في الواقع ، كان ذلك ممكنًا لعدد قليل جدًا من البروتينات البسيطة للغاية. على سبيل المثال ، يعلم العلماء أنهم إذا أرادوا بناء حلزون مستقيم (بنية شبيهة بسلنكي شائع في البروتينات التي توفر الاستقرار) ، فيمكنهم استخدام الأحماض الأمينية مثل الليوسين والألانين والغلوتامات ، والتي لها المنحنى الصحيح والتكامل لتشكيل الحلزونات المنتظمة وتلتصق بإحكام بالأحماض الأمينية الموجودة فوقها أو تحتها. إذا أراد العلماء التواء في سلنكي ، فيمكنهم إضافة برولين ، والذي لا يشكل رابطة ويسمح لبقية اللولب بالانحناء عنه.
علماء الأحياء الهيكلية مثل ديفيد بيكر ، الذي أسس IPD – حيث ذهب وولز وفيسلر للحصول على الجسيمات النانوية تمكنت من استنتاج عدد قليل من هذه القواعد الأساسية. قامت مجموعة بيكر بدمج هذه القواعد في برنامج كمبيوتر للتنبؤ بالبنية يسمى روسيتا(إسم حجر رشيد) واستخدمتها في صنع عدد من البروتينات الصغيرة ، عادة ما يكون حجمها بضع عشرات من الأحماض الأمينية. أظهرت بعض نجاحاتهم الإمكانات العظيمة للمجال: “النانويات” المجهرية التي يمكن استخدامها لتعبئة الأدوية ونقلها إلى الجسم وأجهزة الكشف الجزيئية التي تنفجر عندما تواجه خلايا مع مجموعات محددة من الأحماض الأمينية على سطحها ، مما يشير إلى أن هذه الخلايا سرطانية.
لكن أهم البروتينات في الكائنات الحية أكبر بكثير من هذه الأمثلة وتحتوي على آلاف الأحماض الأمينية ، يتفاعل كل منها مع ما يصل إلى اثني عشر جيرانًا ، بعضها يشكل روابط قوية مثل تلك الموجودة في الماس ، وبعضها يدفع البعض الآخر بعيدًا. كل هذه العلاقات تتحول اعتمادًا على القرب. لذا سرعان ما أصبحت الاحتمالات فلكية ، وصيغ اكتشاف الهياكل النهائية قد استعصت لفترة طويلة على أفضل عقولنا وأجهزة الكمبيوتر العملاقة لدينا.
شعرت مجموعة من علماء الأحياء الحاسوبية بالإحباط بسبب هذه المشكلة في عام 1994 ، حيث قررت أن القليل من المنافسة الودية قد تحفز بعض التقدم. بقيادة جون مولت من جامعة ماريلاند ، أطلقوا CASP ، مسابقة التقييم النقدي لتوقع الهيكل. حصل مولت على مواصفات تفصيلية للبروتينات التي تم التعرف على بنيتها مؤخرًا ولكن لم يتم إطلاقها. أرسل التسلسل الجيني للبروتينات إلى فرق مختلفة من مختبرات بحث مختلفة ، والتي قدمت بعد ذلك أفضل أفكارها حول شكل البروتين النهائي.
More Stories
يوم اليتيم بآداب المنوفية… احتفالية إنسانية بروح العيد ترسم البهجة في قلوب الأطفال
مروة أبوسالم حين تتحول الإنسانية إلى رسالة والإعلام إلى نور يصنع الأمل
التطوع:صناعة البطل الحقيقي