دكتور إيهاب محمد زايد – مصر
كما تم تسجيل هذه التنبؤات بناءً على تشابهها مع الهيكل الفعلي بناءً على النسبة المئوية للجزيئات في المكان المناسب. قد يؤدي الحصول على البنية الأساسية الصحيحة إلى الحصول على 50 ، والحصول على الزوايا والروابط بين الأجزاء الرئيسية قد يكون جيدًا لـ 70 ، وتسمير الخيوط الجزيئية الدقيقة التي تنبت من البروتينات مثل الشعر يستحق 90 +.
يدير ميولت المسابقة كل عامين منذ ذلك الحين. لفترة طويلة ، لم تتمكن حتى أفضل الفرق من القيام بعمل أفضل من التخمين. في عام 2012 ، وهو العام الذي بدأ فيه معهد تصميم البروتين في بيكر ، كانت أفضل فرق CASP تسجل متوسط الدرجات في العشرينات المنخفضة ، ولم يكن هناك أي تحسن لمدة عقد من الزمان. يقول مولت: “كانت هناك لحظات بعد بعض CASPs حيث رأيت النتائج واليأس”. “أعتقد ،” هذه كلها مزحة. لماذا نقوم بذلك حتى؟ “بعض الأفكار الجديدة أدت إلى ارتفاع في CASP11 ، حيث بلغ متوسط أفضل الدرجات ما يقرب من 30 ، وارتداد طفيف آخر إلى حوالي 40 في CASP12.
ثم جاء CASP13 في عام 2018. تحسنت أفضل الفرق ، بقيادة معهد بيكر ، مرة أخرى ، بمتوسط 50 تقريبًا ، لكن تفوقت عليهم مفاجأة: ديب ميند من جوجل ، الذي هزم نظام الذكاء الاصطناعي أفضل لاعب Go في العالم في عام 2017 بلغ متوسط الذكاء الاصطناعي حوالي 57 نقطة لكل بروتين.
هزت هذه النتيجة مختبرات هندسة البروتين في العالم ، ولكن اتضح أنها مجرد بروفة لعام 2020. في ذلك العام ، كانت تنبؤات ديب ميند فورية. “فكرت ،” هذا لا يمكن أن يكون صحيحا. دعنا ننتظر المرحلة التالية ، “يقول مولت. “واستمروا في القدوم.”بلغ متوسط ديب ميند 92 لجميع البروتينات. على الأسهل ، كان لديها تقريبًا كل ذرة في المكان المناسب. لكن النتائج الأكثر إثارة للإعجاب كانت على بعض البروتينات شديدة الصعوبة التي أعاقت معظم الفرق تمامًا. على جزيء واحد ، لم تسجل أي مجموعة درجات أعلى من العشرينات — سجل ديب ميند في الثمانينيات العالية.
فوجئت مولت بالنتائج. يقول: “لقد قضيت الكثير من مسيرتي المهنية في هذا”. “لم أعتقد أبدًا أننا سنحصل على هذا المستوى من الدقة الذرية.” والأكثر إثارة للإعجاب ، كما يقول ، هو الإشارة إلى أن ديب ميند قد التقطت أساسيات لم تكن معروفة من قبل. “إنها ليست مجرد التعرف على الأنماط. بطريقة ما غريبة ، “تفهم” الآلة الفيزياء ويمكنها حساب كيفية قيام الذرات بترتيب فريد من الأحماض الأمينية بترتيب نفسها “.
يتفق عالم الأحياء الإنشائية ومنافس CASP محمد القريشي من جامعة كولومبيا: “لقد كان الأمر صادمًا”. “لم أتوقع في حياتي أن أرى تقدمًا علميًا بهذه السرعة.” يتوقع القريشي أن يؤدي الاختراق إلى إحداث تحول في العلوم البيولوجية.
من المتوقع أن ينشر فريق ديب ميند ورقة الأساليب الخاصة به ، مع تفاصيل حول كيفية عملها ، في وقت لاحق من هذا العام. قد تظل بعض الجوانب غامضة – يلتقط الذكاء الاصطناعي العلاقات الضعيفة التي لا يمكن تفسيرها بسهولة بالقواعد – ولكن في الوقت الحالي ، لدى العلماء الخطوط العريضة العامة.
للتنبؤ بتأثيرات الأحماض الأمينية على بعضها البعض ، استدعى مبرمجو الآلة تقنية تسمى الانتباه والتي كانت مسؤولة عن القفزات الأخيرة في الترجمة الدقيقة للغة بواسطة أنظمة الذكاء الاصطناعي. مثل البروتينات ، اللغة هي على ما يبدو سلسلة خطية من المعلومات التي تنثني مرة أخرى على نفسها لإنتاج المعنى. قد تستمد كلمة مثل “هو” معناها من كلمة مستخدمة في جملة مختلفة تمامًا. (“لأطول وقت ، لم يكن الذكاء الاصطناعي منطقيًا بالنسبة لي. وبعد ذلك ، بعد قراءة طويلة ، فهمته أخيرًا.”) عندما نتواصل ، نتحرك باستمرار إلى الوراء وإعادة توجيهها على طول هذه السلسلة الخطية ، مع الانتباه إلى مجموعة محلية واحدة من الكلمات لفهم ما تعنيه كلمة مختلفة في السياق. بمجرد حل هذا المعنى ، يمكننا الانتقال إلى فقرة أخرى ذات صلة وفهم تلك الكلمات في ضوء المعلومات الجديدة.
يقوم ديب ميند بعمل شيء كهذا للبروتينات ، حيث يركز انتباهه على مجموعة محلية واحدة من الأحماض الأمينية ، ويفهم قدر الإمكان عن علاقتها ببعضها البعض. على سبيل المثال ، يبدو أن بعض أزواج الأحماض الأمينية قد تطورت معًا ، مما يشير إلى وجود رابطة بينها ويحد من مواقعها المحتملة في البروتين. يستخدم ديب ميند هذه المعلومات للقفز إلى جزء مختلف من البروتين وتحليل هذا القسم في ضوء ما يعرفه عن المجموعة الأولى. ينفذ تكرارات متعددة عبر جميع أجزاء سلسلة البروتين وفي النهاية يستخدم هذه المعلومات لبناء سحابة ثلاثية الأبعاد من النقاط التي تمثل العلاقات بين جميع المكونات الذرية لكل أمينو. إنه يتعامل بشكل أساسي مع طي البروتين مثل لغة غريبة جديدة يتم فك شفرتها.
يقول القريشي إنه نظرًا لدمج المختبرات الأخرى لتقنيات ديب ميند وأصبح التنبؤ بالبروتين في كل مكان ، فإن فترة التجربة والخطأ الطويلة للحصول على بروتين في العالم الحقيقي ينثني كما كنت تعتقد أنه سيصبح أسرع بكثير. يقول: “سوف تتسرب في كل مكان”. “ستجعل تصميم البروتين أكثر فعالية.”
لونجكسينج تساوفي المختبر.
لمنع الفيروس ، طور لونجكسينج تساومن معهد تصميم البروتين بروتينات اصطناعية صغيرة تسمى مواد رابطة صغيرة. تتكتل على جزء من فيروس كورونا يرتبط بالخلايا ، مما يوقفه. يمكن رش المواد اللاصقة الصغيرة في الأنف لمنع الالتهابات. لكن فريق ديب ميند ليس في مجال العلوم التطبيقية ، لذلك لن يقضي الذكاء الاصطناعي وقته في إعداد مخططات لبناء البروتين المعقد عند الطلب. ستكون مساهمتها الكبيرة غير مباشرة. تقول فرانسيس أرنولد ، عالمة الكيمياء الحيوية في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا ، الحائزة على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2018 لتحسين أداء البروتينات الطبيعية من خلال طريقة تسمى الموجه تطور. “لكنهم لم يحلوا مشكلة تصميم البروتينات أو هندستها لحل مشاكل الناس.”
سيقع هذا العمل على عاتق أرنولد وبيكرز في العالم ، الذين يحاولون استخدام تقنيات ديب ميند لزيادة قدرات معاملهم على نحت البروتينات. يقول بيكر ، الذي احتل فريقه المركز الثاني في المسابقة مرة أخرى: “إنه إنجاز كبير”. “أعتقد أنه سيجعل ما يعمل بشكل جيد بالفعل يعمل بشكل أفضل.”
يوجد الآن مشكلة هائلة للناس ، لاستخدام عبارة أرنولد ، التي تدمر العالم. هذه المشكلة هي كورونا. عندما حدث ذلك ، بحث بيكر وآخرون في مختبره عن البروتينات بحثًا عن حلول. قاموا بتوصيل التسلسل الجيني للفيروس التاجي في روسيتا(شبيه حجر رشيد) ، برنامج الكمبيوتر الخاص بهم للتنبؤ ببنية البروتين ، لإنتاج نموذج ثلاثي الأبعاد ، ثم تمعنوا فيه بحثًا عن نقاط الضعف مثل الطيارين المتمردين الذين يخططون للهجوم على نجمة الموت. كما فعلت ليكس وولز ، ركزوا على RBD في السنبلة. ولكن بدلاً من صنع لقاح لتحفيز إنتاج الأجسام المضادة ، أراد بيكر بناء جسم مضاد أفضل. لقد أراد بروتينًا هدفه الوحيد هو إيقاع الـ RBD مثل الفيلكرو المجهري.
على الرغم من أنها مدهشة ، فإن الأجسام المضادة ليست مثالية. لا يمكن للجسم أن يصمم جسمًا مضادًا بشكل مخصص مسبقًا لمُمْرِض لم يسبق له مثيل ، لذا فهو يصنع الكثير من الإصدارات المختلفة. عندما يظهر غازي جديد ، تقوم خلايا الجهاز المناعي بعمل نسخ كثيرة من أي جسم مضاد يرتبط بشكل أفضل ، لكن التناسب ليس دائمًا ضيقًا بما يكفي لإيقاف العامل الممرض. الأجسام المضادة الطبيعية هي أيضًا بروتينات كبيرة نسبيًا لا تكون دائمًا قادرة على جعل نهاية عملها محكمًا ضد RBD الفيروسي.
أدخل “المجلدات الصغيرة” ، كما يسميها بيكر. هذه عبارة عن بروتينات اصطناعية صغيرة يمكن تصميمها بواسطة الأحماض الأمينية بواسطة الأحماض الأمينية لتتناسب بدقة مع RBD الخاص بالفيروس. مع عدم وجود أجزاء دخيلة ، فإنها ترتبط بإحكام أكثر. وهي صغيرة وخفيفة الوزن بما يكفي ليتم إعطاؤها من خلال رشه فوق الأنف بدلاً من الحقن في الذراع. لا إبر!
كان حلم بيكر هو ابتكار دواء بدلاً من لقاح: بخاخ أنفي يمكن استخدامه عند أول علامة للعدوى – أو مسبقًا كوقاية يومية – لإغراق الأنف بضباب من المواد اللاصقة الصغيرة التي من شأنها أن تغلف جزيئات الفيروس من RBD قبل أن يتمكنوا من الارتباط بأي شيء. ستتمتع بفترة صلاحية طويلة لكيس من العدس المجفف ، ويمكن إعادة صياغتها بسرعة لأي مُمْرِض جديد ونقلها بسرعة إلى أيدي العاملين في مجال الرعاية الصحية والمعلمين وأي شخص آخر في الخطوط الأمامية – نوع من المصممين. جهاز المناعة للحضارة.قد يكون اللقاح الذي يسهل إنتاجه ، والذي يحمي من الفيروسات الطافرة التي قد تظهر ، هو بالضبط الحل الذي يحتاجه العالم.
لهندسة الموثق الصغير ، اكتشف لونجكسينج تساو، وهو باحث ما بعد الدكتوراة في مختبر بيكر الذي ترأس المشروع ، بنية RBD للفيروس ، و مقارنتها بمكتبة البروتينات الدقيقة التي صممها المعهد سابقًا والبحث عن الأشكال التكميلية. مثل متسلق الصخور على وجه مليء بالتحديات ، يجب أن يكون الرابط الصغير صغيرًا بما يكفي للتلوى في الشق حيث يقع RBD ، ويجب تشكيله بحيث يمكن الحصول على مقابض أيدي وأطراف أصابع ثابتة في الأماكن الصحيحة. قام تساو بفهرسة حيث صنعت الأحماض الأمينية لـ RBD بقعًا من الشحنات الكهربائية الموجبة ، وبقع من الشحنات السالبة وبقع كارهة للماء (تكره الماء) ، ثم تم تصميم المجلدات المصغرة بحيث تحتوي على أكبر عدد ممكن من البقع التكميلية. لقد اختبر ملايين الاحتمالات على روزيتا.
صُنعت أفضل التصميمات من ثلاثة لولبيات متصلة مثل روابط النقانق بخيوط قصيرة من الأحماض الأمينية. كل رابط صغير يحتوي على حوالي 60 حمضًا أمينيًا في المجموع – أقل من عُشر حجم الجسم المضاد وعشرون حجم ارتفاع فيروس كورونا.
ثم ، بالطبع ، كان على لونجكسينج تساو أن يأخذ بروتينه من Rosetta إلى العالم الحقيقي. من المثير للدهشة أن هذه العملية أصبحت سهلة للغاية. يمكن طباعة DNA – As و Cs و Gs و Ts للشفرة الجينية – مقابل أجر ضئيل على أجهزة تشبه طابعات نفث الحبر. طبع كاو خيوط الحمض النووي مع تسلسل الرابط الصغير الخاص به وأدخلها في الخميرة ، والتي ، مثل الماشية القابلة للبرمجة ، تضخ تلك البروتينات الصغيرة إلى جانب البروتينات الطبيعية. ثم حصد البروتينات واختبرها.
الرابط العلوي المصغر ربط الفيروس بشكل أكثر فاعلية بست مرات من أفضل الأجسام المضادة المعروفة – أفضل من أي جزيء على هذا الكوكب ، في الواقع ، مكونًا عشرات الروابط القوية مع RBD. كان مستقرًا بشكل غير عادي ، ويتم رشه بسهولة من فوهة. أصبح الهامستر الذي تم إعطاؤه متكبرًا محصنًا ضد كورونا. يقول كاو: “لقد كنت متحمسًا بالتأكيد ، لكنني لم أتفاجأ تمامًا”. يتوقع الباحثون أن تبدأ التجارب السريرية للمجلدات الصغيرة في وقت لاحق في عام 2021 ، ويقوم عدد من المعامل حول العالم الآن باستكشاف طرق أخرى يمكن أن تساعد بها البروتينات المصغرة وظائف الجسم أو درء المرض.
على الرغم من وجود تفاؤل كبير بشأن هذه التكنولوجيا ، فقد أعرب بعض باحثي الأمن البيولوجي عن مخاوفهم بشأن البروتينات التي يمكن تصميمها لأغراض شائنة. البريونات ، على سبيل المثال ، المسؤولة عن “جنون البقر” والأمراض العصبية التنكسية الأخرى ، هي بروتينات غير متطوية تؤدي بدورها إلى اختلال البروتينات الأخرى ، مما يؤدي إلى تفاعلات متسلسلة مميتة قابلة للانتقال ؛ يمكن توصيلها بواسطة الهباء الجوي. تحظر اتفاقية الأسلحة البيولوجية ، التي وقعتها جميع الدول تقريبًا ، بشكل فعال تطوير أو استخدام الأسلحة البيولوجية القائمة على مسببات الأمراض ، ولكن لم يفكر أحد في تمديدها لمعالجة البروتينات التي لم تكن أبدًا جزءًا من كائن حي.
يقول خبير الأمن البيولوجي فيليبا لينتزوس من كينجز كوليدج لندن: “هذا مصدر قلق حقيقي ، لأن الأسلحة البيولوجية المستقبلية المحتملة لن تجعلنا بالضرورة مرضى باستخدام مسببات الأمراض.” وتقول إن البروتينات المصغرة الاصطناعية قد تخضع أو لا تخضع لسيطرة الاتفاقية ، “لذا فإن الوضع القانوني هو قضية مهمة”.
لكن لينتزوس تقول إن البروتينات المصغرة المهندسة تشكل أيضًا تهديدًا غير محتمل للغاية ، وهي منخفضة جدًا في قائمة مخاوفها: “إذا كنت تريد أن تسبب ضررًا ، فلماذا تلجأ إلى شيء معقد ومعقد مثل تصميم البروتين؟ هناك الكثير من الأشياء التي يسهل الوصول إليها في الطبيعة والتي يمكنك استخدامها “. السموم ومسببات الأمراض التي تحدث بشكل طبيعي جاهزة وفي كل مكان. إذا كنت تريد حقًا إيذاء الناس ، فهناك طرق أسهل.
في هذه اللحظة ، تجذب الأنواع المفيدة من بروتينات إبداعيه قدرًا متزايدًا من الطاقة العلمية والخبرة ، وقد تأتي الجزيئات إلى عيادة قريبة منك. نظرًا لأن معظم سكان العالم البالغ عددهم ثمانية مليارات شخص ينتظرون لقاح كورونا ، فإن جسيمات ليكس وولز النانوية تبدو كمرشح واعد.
بعد نجاح تحييد الفيروس الكاذب في خلايا الفئران ، كان الاختبار الكبير التالي للقاح ضد الفيروس التاجي الحقيقي. من أجل ذلك ، اضطرت وولز إلى شحن الفئران الخاصة بها إلى مختبر جامعة نورث كارولينا في رالف س.باريك ، أحد أبرز باحثي فيروس كورونا في العالم. المنشأة لديها مستوى الأمن الحيوي المطلوب للتعامل مع الفيروس الحي. يرى باريك وزملاؤه العديد من اللقاحات المرشحة ، لذلك في يونيو 2020 ، سُر وولز بتلقي رسالة بريد إلكتروني مشجعة منهم: كانت قوة تحييد لقاح الجسيمات النانوية أعلى من أي شيء اختبروه.
“كل شيء سار بشكل أفضل مما كنا نأمل!” تقول الجدران. عندما تعرضت للفيروس الحقيقي ، كان أداء الفئران جيدًا. ”محمية بالكامل. لا توجد علامة على المرض “. (وجدت لاحقًا وولز أنها يمكن أن تقلل الجرعة المنخفضة بالفعل تسعة أضعاف ، وتضيف جرعة معززة وتحصل على نتائج جيدة بنفس القدر). في يناير من هذا العام ، بدأ اللقاح في التجارب السريرية المبكرة في ولاية واشنطن وكوريا الجنوبية.
ومع ذلك ، حتى مع تقدم تلك التجارب ، كان الفيروس يولد موجة جديدة من المتغيرات مع القدرة على التهرب من بعض الأجسام المضادة التي تسببها الجيل الأول من اللقاحات. لذلك عادت وولز إلى العمل ، لتصميم جسيمات نانوية جديدة ومحسنة. بدلاً من نسخ كورونا RBD فقط ، كان هذا الإصدار يحتوي على فسيفساء من f RBDs المختلفة لدينا: بعضها من كورونا ، وبعضها من فيروس كورونا الأصلي من أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، وبعضها من فيروسين كوروناين آخرين. أثار هذا الطيف الواسع من RBDs استجابة قوية للأجسام المضادة ضد جميع فيروسات كورونا التي تم اختبارها ، بما في ذلك المتغيرات الأكثر مراوغة.
اللقاح الفعال بجرعات صغيرة ، سهل الإنتاج وغير مكلف ، ولا يتطلب التبريد ويحمي من مجموعة من الفيروسات الطافرة ، بما في ذلك الفيروسات التي قد تظهر في المستقبل ، يمكن أن يكون بالضبط الحل الذي يحتاجه العالم. جذبت هذه المزايا انتباه شركات اللقاحات الثقيلة في العالم ، بما في ذلك شركة جلاكس. يقول رابولي: “ليس هناك شك في أن جهاز المناعة لدينا يحب الجسيمات النانوية”. “هذه تمثل أفضل خيار لدينا.” في تعليق حديث في مجلة Cell ، تنبأ رابولي أن مثل هذه الجزيئات المصممة ستدخل حقبة جديدة من اللقاحات: “من هنا ، السماء هي الحد الأقصى”.
ولن تنتهي القدرة باللقاحات. في هذا العصر الأميني الجديد ، يمكن للقدرة على تصميم آلات نانوية بذكاء على نطاق ذري أن تحول مكافحة كل مرض إلى تمرين هندسي. يقول وولز: “عندما نعالج المشاكل التي تنطوي على أي نوع من البروتين ، نحتاج إلى وضع ذلك في الاعتبار”. “نحن بحاجة إلى إلقاء نظرة على البروتين ونعلم أنه يمكننا هندسة الحلول. كل يوم هناك نجاحات جديدة قادمة “.
ستأتي بعض هذه النجاحات في مجالات أخرى غير الطب ، مثل علم المواد. ابتكر IPD بروتينات تتجمع ذاتيًا في شبكات قرص العسل المجهرية التي تجذب ترسب المعادن ، وهي طريقة جديدة لإنتاج موصلات فائقة وبطاريات فعالة. مشروع آخر هو صياغة البروتينات التي تحصد الضوء ، مثلها مثل البروتينات الضوئية في النباتات ، وتحويل هذه الطاقة إلى كهرباء ووقود.
مع نمو مجموعة أدوات أمينو إيج(عمر الحمض الأميني) ، فإن البروتينات الطبيعية التي نستخدمها الآن للمساعدة – الأنسولين لمرضى السكري ، على سبيل المثال – قد تبدو قديمة مثل الصخور الحادة التي استخدمها أسلافنا في العصر الحجري. على نفس المنوال ، فإن بروتينات المصمم الحالي لدينا ، بقدر ما هي مثيرة ، هي مجرد ساعات شمسية وعجلات واجن. إن ملامح المشهد المستقبلي المليء بالجزيئات المخصصة لا يمكن تصورها. ولكن مثل البروتينات الجديدة نفسها ، فإن هذه الميزات ، في النهاية وبأناقة ، سوف تنثني في الشكل.
More Stories
يوم اليتيم بآداب المنوفية… احتفالية إنسانية بروح العيد ترسم البهجة في قلوب الأطفال
مروة أبوسالم حين تتحول الإنسانية إلى رسالة والإعلام إلى نور يصنع الأمل
التطوع:صناعة البطل الحقيقي